Zusammenfassung

Janeway Immunologie

Inhalt

Teil I Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität

Kapitel 1: Grundbegriffe der Immunologie

Kapitel 2: Die angeborene Immunität

Kapitel 3: Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität

 

Teil II Die Erkennung von Antigenen

Kapitel 4: Antigenerkennung durch B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren

Kapitel 5: Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten

Kapitel 6: Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden

 

Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten

Kapitel 7: Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems

Kapitel 8: Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten

 

Teil IV Die adaptive Immunantwort

Kapitel 9: Die T-Zell-vermittelte Immunität

Kapitel 10: Die humorale Immunantwort

Kapitel 11: Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort

Kapitel 12: Das mucosale Immunsystem

 

Teil V Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit

Kapitel 13: Das Versagen der Immunantwort

Kapitel 14: Allergien und allergische Erkrankungen

Kapitel 15: Autoimmunität und Transplantation

Kapitel 16: Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort

 

Teil VI Anhänge

Kapitel 17: Anhänge

 

Teil I Einführung in die Immunologie und die angeborene Immunität

Kapitel 1: Grundbegriffe der Immunologie

1.1 Der Ursprung der Immunzellen bei den Wirbeltieren

1.2 Grundlagen der angeborenen Immunität

  • Kommensale Organismen verursachen beim Wirt nur geringe Schäden, während Krankheitserreger durch verschiedene Mechanismen Gewebe zerstören
  • Anatomische und chemische Barrieren bilden die erste Abwehrlinie gegen Krankheitserreger
  • Das Immunsystem wird durch Entzündungsinduktoren aktiviert, die das Auftreten von Krankheitserregern oder Gewebeschäden anzeigen
  • Die myeloische Zelllinie umfasst die meisten Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Sensorzellen exprimieren Mustererkennungsrezeptoren, die an einer ersten Unterscheidung zwischen körpereigen und nicht körpereigen beteiligt sind
  • Sensorzellen lösen Entzündungsreaktionen aus, indem sie Mediatoren wie Chemokine und Cytokine freisetzen
  • Die Lymphocyten der angeborenen Immunität und die natürlichen Killerzellen sind Effektorzellen, die mit lymphatischen Zelllinien des adaptiven Immunsystems übereinstimmende Merkmale besitzen

1.3 Grundlagen der adaptiven Immunität

  • Die Wechselwirkung von Antigenen mit ihren Antigenrezeptoren veranlasst die Lymphocyten, Effektor- und Gedächtnisfunktionen auszuführen
  • Antikörper und T-Zell-Rezeptoren bestehen aus konstanten und variablen Regionen, die jeweils für bestimmte Funktionen zuständig sind
  • Antikörper und T-Zell-Rezeptoren erkennen Antigene auf grundlegend unterschiedliche Weise
  • Die Gene der Antigenrezeptoren werden durch somatische Genumlagerungen von unvollständigen Gensegmenten neu zusammengesetzt
  • Lymphocyten werden durch Antigene aktiviert, wobei Klone antigenspezifischer Zellen entstehen, die für die adaptive Immunität verantwortlich sind
  • Lymphocyten mit autoreaktiven Rezeptoren werden normalerweise während der Entwicklung beseitigt oder in ihrer Funktion inaktiviert
  • Lymphocyten reifen im Knochenmark oder im Thymus und sammeln sich dann überall im Körper in den Lymphgeweben
  • Adaptive Immunreaktionen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch Antigene und antigenpräsentierende Zellen ausgelöst
  • Lymphocyten treffen in den peripheren lymphatischen Organen auf Antigene und reagieren darauf
  • Die Schleimhäute besitzen spezialisierte Immunstrukturen, die Reaktionen auf Kontakte mit Mikroorganismen aus der Umgebung steuern
  • Lymphocyten, die durch ein Antigen aktiviert wurden, proliferieren in den peripheren lymphatischen Organen und erzeugen dadurch Effektorzellen und das immunologische Gedächtnis

1.4 Effektormechanismen der Immunität

  • Den angeborenen Immunreaktionen stehen zur Abwehr der verschiedenen Typen von Krankheitserregern mehrere Effektormodule zur Auswahl
  • Antikörper richten sich gegen extrazelluläre Krankheitserreger und ihre toxischen Produkte
  • T-Zellen steuern die zellvermittelte Immunität und regulieren die B-Zell-Reaktionen auf die meisten Antigene
  • Angeborene und erworbene Defekte des Immunsystems führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen
  • Kenntnisse über die adaptive Immunantwort sind wichtig für die Bekämpfung von Allergien, Autoimmunkrankheiten und der Abstoßung von transplantierten Organen
  • Impfung ist die wirksamste Methode, Infektionskrankheiten unter Kontrolle zu bringen

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Kapitel 2: Die angeborene Immunität

2.1 Anatomische Barrieren und erste chemische Abwehrmechanismen

  • Infektionskrankheiten werden durch verschiedene Organismen verursacht, die sich in ihrem Wirt vermehren
  • Die Epitheloberflächen des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen
  • Um einen Infektionsherd im Körper bilden zu können, müssen Erreger die angeborenen Abwehrmechanismen des Wirtes überwinden
  • Epithelzellen und Phagocyten produzieren verschiedene Arten von antimikrobiellen Proteinen

2.2 Das Komplementsystem und die angeborene Immunität

  • Das Komplementsystem erkennt Merkmale von mikrobiellen Oberflächen und markiert diese durch Einhüllen in C3b für die Zerstörung
  • Der Lektinweg basiert auf löslichen Rezeptoren, die Oberflächen von Mikroorganismen erkennen und daraufhin die Komplementkaskade auslösen
  • Der klassische Komplementweg wird durch Aktivierung des C1-Komplexes ausgelöst und ist zum Lektinweg homolog
  • Die Aktivierung des Komplementsystems beschränkt sich größtenteils auf die Oberfläche, an der die Initiation erfolgte
  • Der alternative Komplementweg ist eine Verstärkerschleife für die Bildung von C3b, die in Gegenwart von Krankheitserregern durch Properdin beschleunigt wird
  • Membran- und Plasmaproteine, die die Bildung und Stabilität der C3-Konvertase regulieren, bestimmen das Ausmaß der Komplementaktivierung unter verschiedenen Bedingungen
  • Das Komplementsystem hat sich schon früh in der Evolution der vielzelligen Organismen entwickelt
  • Die oberflächengebundene C3-Konvertase lagert große Mengen von C3b-Fragmenten an der Oberfläche von Krankheitserregern ab und erzeugt die C5-Konvertase
  • Rezeptoren für gebundene Komplementproteine vermitteln die Aufnahme von komplementmarkierten Krankheitserregern durch die Phagocyten
  • Die kleinen Peptidfragmente einiger Komplementproteine können eine lokale Entzündungsreaktion auslösen
  • Die terminalen Komplementproteine polymerisieren und bilden Poren in Membranen, die bestimmte Pathogene töten können
  • Komplementregulatorische Proteine steuern alle drei Reaktionswege der Komplementaktivierung und schützen den Körper vor deren zerstörerischen Effekten
  • Krankheitserreger produzieren verschiedene Arten von Proteinen, die die Komplementaktivierung blockieren können

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Kapitel 3: Die induzierten Reaktionen der angeborenen Immunität

3.1 Mustererkennung durch Zellen des angeborenen Immunsystems

  • Nach dem Eindringen in das Gewebe werden viele Mikroorganismen von Phagocyten erkannt, aufgenommen und getötet
  • G-Protein-gekoppelte Rezeptoren auf Phagocyten verknüpfen die Erkennung von Mikroorganismen mit einer erhöhten Effizienz beim Abtöten dieser Mikroorganismen in der Zelle
  • Durch das Erkennen von Mikroorganismen und bei Gewebeschäden kommt es zu einer Entzündungsreaktion
  • Die Toll-like-Rezeptoren bilden ein schon lange bestehendes Erkennungssystem für Krankheitserreger
  • Die Toll-like-Rezeptoren werden durch viele verschiedene pathogenassoziierte molekulare Muster aktiviert
  • TLR-4 erkennt bakterielle Lipopolysaccaride, die an die körpereigenen akzessorischen Proteine MD-2 und CD14 gebunden sind
  • TLRs aktivieren die Transkriptionsfaktoren NFκB, AP-1 und IRF, wodurch die Expression von inflammatorischen Cytokinen und Typ-I-Interferonen ausgelöst wird
  • Die NOD-like-Rezeptoren sind intrazelluläre Sensoren für bakterielle Infektionen und Zellschäden
  • NLRP-Proteine reagieren auf eine Infektion oder eine Zellschädigung mit der Bildung eines Inflammasoms, was zum Zelltod und zu einer Entzündung führt
  • Die RIG-I-like-Rezeptoren erkennen virale RNA im Cytoplasma und aktivieren MAVS, sodass es zur Produktion von Typ-I-Interferonen und proinflammatorischen Cytokinen kommt; Cytosolische DNA-Sensoren vermitteln ihre Signale über STING, was zur Produktion von Typ-I-Interferonen führt
  • Die Aktivierung von angeborenen Sensoren der Makrophagen und dendritischen Zellen führt zu Veränderungen der Genexpression, die weitreichende Auswirkungen auf die Immunantwort haben
  • Bei Drosophila erfolgen die Signale der Toll-Rezeptoren stromabwärts einer eigenen Gruppe von Molekülen zur Erkennung von Pathogenen
  • Die TLR- und NOD-Gene haben sich bei den Wirbellosen und bei einigen primitiven Chordata stark diversifiziert

3.2 Induzierte angeborene Reaktionen auf eine Infektion

  • Cytokine und ihre Rezeptoren bilden eigene Familien strukturell verwandter Proteine
  • Cytokinrezeptoren der Hämatopoetinfamilie sind mit Tyrosinkinasen der JAK-Familie assoziiert, die STAT-Transkriptionsfaktoren aktivieren
  • Chemokine, die von Makrophagen und dendritischen Zellen freigesetzt werden, locken Zellen zu Infektionsherden
  • Zelladhäsionsmoleküle steuern bei einer Entzündungsreaktion die Wechselwirkung zwischen Leukocyten und Endothelzellen
  • Neutrophile Zellen sind die ersten Zellen, welche die Blutgefäßwand durchqueren und in Entzündungszonen eindringen
  • TNF-α ist ein wichtiges Cytokin, das die lokale Eindämmung von Infektionen aktiviert, aber bei systemischer Freisetzung einen Schock verursacht
  • Von Phagocyten freigesetzte Cytokine aktivieren die Akute-Phase-Reaktion
  • Durch eine Virusinfektion induzierte Interferone tragen auf verschiedene Weise zur Immunabwehr bei
  • Verschiedene Arten von angeborenen lymphatischen Zellen besitzen in der frühen Infektionsphase eine Schutzfunktion
  • NK-Zellen werden durch Typ-I-Interferone und durch Cytokine von Makrophagen aktiviert
  • NK-Zellen exprimieren aktivierende und inhibitorische Rezeptoren, durch die sie zwischen gesunden und infizierten Zellen unterscheiden können
  • NK-Zell-Rezeptoren gehören zu verschiedenen Strukturfamilien: KIR, KLR und NCR
  • NK-Zellen exprimieren aktivierende Rezeptoren, die Liganden erkennen, welche von infizierten Zellen oder Tumorzellen präsentiert werden

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Teil II Die Erkennung von Antigenen

Kapitel 4: Antigenerkennung durch B-Zell- und T-Zell-Rezeptoren

4.1 Die Struktur eines typischen Antikörpermoleküls

  • IgG-Antikörper bestehen aus vier Polypeptidketten
  • Die schweren und leichten Ketten der Immunglobuline setzen sich aus konstanten und variablen Regionen zusammen
  • Alle Domänen eines Immunglobulinmoleküls besitzen eine ähnliche Struktur
  • Das Antikörpermolekül lässt sich leicht in funktionell unterschiedliche Fragmente spalten
  • Durch die Gelenkregion ist das Immunglobulinmolekül für die Bindung vieler Antigene ausreichend beweglich

4.2 Die Wechselwirkung des Antikörpermoleküls mit einem spezifischen Antigen

  • Bestimmte Bereiche mit hypervariabler Sequenz bilden die Antigenbindungsstelle
  • Antikörper binden Antigene durch Kontakte mit Aminosäuren in den CDRs, die zur Größe und Form des Antigens komplementär sind
  • Antikörper binden mithilfe nichtkovalenter Kräfte an strukturell passende Bereiche auf den Oberflächen von Antigenen
  • Die Wechselwirkung zwischen einem Antikörper und dem vollständigen Antigen wird durch sterische Blockaden beeinflusst
  • Einige Spezies erzeugen Antikörper mit alternativen Strukturen

4.3 Die Antigenerkennung durch T-Zellen

  • Das TCR-α:β-Heterodimer ähnelt dem Fab-Fragment eines Immunglobulins
  • T-Zell-Rezeptoren erkennen ein Antigen in Form eines Komplexes aus einem fremden Peptid und einem daran gebundenen MHC-Molekül
  • Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen mit unterschiedlichem Aufbau der Untereinheiten, aber ähnlichen dreidimensionalen Strukturen
  • Peptide werden fest an MHC-Moleküle gebunden und dienen auch der Stabilisierung des MHC-Moleküls auf der Zelloberfläche
  • MHC-Klasse-I-Moleküle binden die beiden Enden von kurzen, acht bis zehn Aminosäuren langen Peptiden
  • Die Länge der Peptide, die von MHC-Klasse-II-Molekülen gebunden werden, ist nicht beschränkt
  • Die Kristallstrukturen mehrerer Peptid:MHC:T-Zell-Rezeptor-Komplexe zeigen eine ähnliche Orientierung des T-Zell-Rezeptors in Bezug auf den Peptid:MHC-Komplex
  • Für eine effektive Immunantwort auf Antigene sind die T-Zell-Oberflächenproteine CD4 und CD8 notwendig, die mit MHC-Molekülen in direkten Kontakt treten
  • Die beiden Klassen von MHC-Molekülen werden auf Zellen unterschiedlich exprimiert
  • Eine bestimmte Untergruppe von T-Zellen trägt einen alternativen Rezeptor aus einer γ- und einer δ-Kette

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Kapitel 5: Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten

5.1 Primäre Umlagerung von Immunglobulingenen

  • In den Vorläufern der antikörperproduzierenden Zellen werden Immunglobulingene neu geordnet
  • Durch die somatische Rekombination separater Gensegmente entstehen die vollständigen Gene für eine variable Region
  • Jeder Immunglobulinlocus besteht aus vielen hintereinanderliegenden V-Gen-Segmenten
  • Die Umlagerung der V-, D- und J-Gen-Segmente wird durch flankierende DNA-Sequenzen gesteuert
  • An der Reaktion, die V-, D- und J-Gen-Segmente rekombiniert, sind sowohl lymphocytenspezifische als auch ubiquitäre DNA-modifizierende Enzyme beteiligt
  • Für die Erzeugung der Immunglobulinvielfalt gibt es vier grundlegende Mechanismen
  • Die mehrfachen ererbten Gensegmente werden in verschiedenen Kombinationen verwendet
  • Unterschiede beim Einfügen und Entfernen von Nucleotiden an den Verbindungsstellen zwischen den Gensegmenten tragen zur Vielfalt in der dritten hypervariablen Region bei

 5.2 Die Umlagerung der Gene von T-Zell-Rezeptoren

  • Die Loci von T-Zell-Rezeptoren sind ähnlich angeordnet wie die Loci der Immunglobuline und werden mithilfe derselben Enzyme umgelagert
  • Bei den T-Zell-Rezeptoren ergibt sich die Vielfalt durch die dritte hypervariable Region
  • γ:δ-T-Zell-Rezeptoren entstehen ebenfalls durch Genumlagerung

5.3 Strukturvarianten der konstanten Immunglobulinregionen

  • Die Isotypen der Immunglobuline unterscheiden sich in der Struktur der konstanten Regionen ihrer schweren Ketten
  • Die konstanten Regionen der Antikörper sind für die funktionelle Spezialisierung verantwortlich
  • IgM und IgD stammen von demselben Prä-mRNA-Transkript ab und werden auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert
  • Die membrandurchspannende und die sezernierte Form der Immunglobuline stammen von verschiedenen Transkripten für die schwere Kette
  • IgM und IgA können Polymere bilden, indem sie mit der J-Kette interagieren

5.4 Die Evolution der adaptiven Immunantwort

  • Einige Wirbellose produzieren ein ausgesprochen vielfältiges Repertoire an Immunglobulingenen
  • Agnatha verfügen über ein erworbenes Immunsystem, das eine somatische Genumlagerung zur Erzeugung von Rezeptordiversität aus LRR-Domänen einsetzt
  • Die RAG-abhängige erworbene Immunität, die auf einem vielfältigen Repertoire an immunglobulinartigen Genen basiert, trat plötzlich bei den Knorpelfischen auf
  • Unterschiedliche Spezies schaffen Immunglobulinvielfalt auf unterschiedliche Weise
  • Knorpelfische haben α:β- und γ:δ-T-Zell-Rezeptoren
  • Auch MHC-Klasse-I und -Klasse-II-Moleküle treten erstmals in Knorpelfischen auf

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Kapitel 6: Wie Antigene den T-Lymphocyten präsentiert werden

6.1 Die Erzeugung von Liganden der α:β-T-Zell-Rezeptoren

  • Die Antigenpräsentation dient dazu, T-Effektorzellen zu „bewaffnen“ und ihre Effektorfunktionen anzuregen, sodass sie infizierte Zellen angreifen
  • Das Proteasom erzeugt im Cytosol Peptide aus ubiquitinierten Proteinen
  • Peptide werden von TAP aus dem Cytosol in das endoplasmatische Reticulum transportiert und vor der Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle prozessiert
  • Neu synthetisierte MHC-Klasse-I-Moleküle werden im endoplasmatischen Reticulum zurückgehalten, bis sie Peptide binden
  • Dendritische Zellen präsentieren exogene Proteine durch eine Kreuzpräsentation auf MHC-Klasse-I-Molekülen, um CD8-T-Zellen zu aktivieren
  • Peptid:MHC-Klasse-II-Komplexe entstehen in angesäuerten endocytotischen Vesikeln aus Proteinen, die durch Endocytose, Phagocytose und Autophagie aufgenommen wurden
  • Die invariante Kette dirigiert neu synthetisierte MHC-Klasse-II-Moleküle zu angesäuerten intrazellulären Vesikeln
  • Die spezialisierten MHC-Klasse-II-ähnlichen Moleküle HLA-DM und HLA-DO regulieren den Austausch des CLIP-Fragments mit anderen Peptiden
  • In dendritischen Zellen kommt es nach ihrer Aktivierung zum Abbruch der Antigenprozessierung, wenn die Expression der MARCH-1-E3-Ligase abnimmt

6.2 Der Haupthistokompatibilitätskomplex und seine Funktionen

  • Gene im MHC codieren viele Proteine, die an der Prozessierung und Präsentation von Antigenen beteiligt sind
  • Die Proteinprodukte von MHC-Klasse-I- und -Klasse-II-Genen sind hoch polymorph
  • Der MHC-Polymorphismus beeinflusst die Antigenerkennung durch T-Zellen über die Regulation der Peptidbindung und der Kontakte zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC-Molekül
  • Alloreaktive T-Zellen, die Nichtselbst-MHC-Moleküle erkennen, sind sehr verbreitet
  • Viele T-Zellen reagieren auf Superantigene
  • Der MHC-Polymorphismus erweitert das Spektrum von Antigenen, auf die das Immunsystem reagieren kann

6.3 Die Erzeugung von Liganden für nichtkonventionelle Untergruppen der T-Zellen

  • Eine Reihe von Genen mit speziellen Immunfunktionen liegt ebenfalls im MHC
  • Spezialisierte MHC-Klasse-I-Moleküle agieren als Liganden zur Aktivierung und Hemmung von NK-Zellen und bestimmten nichtkonventionellen T-Zellen
  • Proteine der CD1-Familie der MHC-Klasse-I-ähnlichen Moleküle präsentieren den invarianten NKT-Zellen mikrobielle Lipide
  • Das nichtklassische MHC-Klasse-I-Molekül MR1 präsentiert den MAIT-Zellen Stoffwechselprodukte der Folsäure
  • γ:δ-T-Zellen können eine Reihe verschiedener Liganden erkennen

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Teil III Die Entstehung des Rezeptorrepertoires von reifen Lymphocyten

Kapitel 7: Signalgebung durch Rezeptoren des Immunsystems

7.1 Allgemeine Prinzipien der Signalübertragung und -weiterleitung

  • Transmembranrezeptoren wandeln extrazelluläre Signale in intrazelluläre biochemische Ereignisse um
  • Die intrazelluläre Signalübertragung erfolgt häufig über große Signalkomplexe aus vielen Proteinen
  • In vielen Signalwegen fungieren kleine G-Proteine als molekulare Schalter
  • Signalproteine werden durch eine Reihe verschiedener Mechanismen zur Membran gelenkt
  • Posttranslationale Modifikationen können Signalreaktionen aktivieren oder blockieren
  • Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren führt zur Produktion von kleinen Second-Messenger-Molekülen

7.2 Signale der Antigenrezeptoren und die Aktivierung von Lymphocyten

  • Antigenrezeptoren bestehen aus variablen antigenbindenden Ketten, die mit invarianten akzessorischen Ketten verknüpft sind, die die Signalfunktion des Rezeptors übernehmen
  • Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zu einem Signal durch die Plasmamembran, das weitere Signale auslöst
  • Die Antigenerkennung durch den T-Zell-Rezeptor und seine Corezeptoren führt zur Phosphorylierung von ITAM-Sequenzen durch Kinasen der Src-Familie und erzeugt so das erste intrazelluläre Signal einer Signalkaskade
  • Phosphorylierte ITAM-Sequenzen rekrutieren und aktivieren die Tyrosinkinase ZAP-70
  • ITAM-Sequenzen kommen auch in anderen Rezeptoren auf Leukocyten vor, die Signale zur Zellaktivierung aussenden
  • Die aktivierte Kinase ZAP-70 phosphoryliert Gerüstproteine und stimuliert die Aktivierung der PI-3-Kinase
  • Die aktivierte PLC-γ erzeugt die Second Messenger Diacylglycerin und Inositoltrisphosphat, was zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren führt
  • Ca2+ aktiviert den Transkriptionsfaktor NFAT
  • Die Aktivierung von Ras stimuliert die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK), die als Schaltstelle fungiert, und induziert die Expression des Transkriptionsfaktors AP-1
  • Proteinkinase C aktiviert die Transkriptionsfaktoren NFκB und AP-1
  • Die Aktivierung der PI-3-Kinase bewirkt über die Serin/Threonin-Kinase Akt eine Hochregulation der zellulären Stoffwechselwege
  • Signale von T-Zell-Rezeptoren führen zu einer stärkeren, durch Integrine vermittelte Zelladhäsion
  • T-Zell-Rezeptor-Signale induzieren die Umstrukturierung des Cytoskeletts durch Aktivierung der kleinen GTPase Cdc42
  • Die Signalgebung durch den B-Zell-Rezeptor ähnelt im Prinzip der Signalgebung durch den T-Zell-Rezeptor, aber einige Komponenten sind nur für B-Zellen spezifisch

7.3 Costimulierende und inhibitorische Rezeptoren beeinflussen die Signalgebung der Antigenrezeptoren bei T- und B-Lymphocyten

  • Das Oberflächenprotein CD28 ist ein notwendiger costimulierender Rezeptor für die Aktivierung naiver T-Zellen
  • Die maximale Aktivierung der PLC-γ, die für die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wichtig ist, erfordert costimulierende Signale, die von CD28 induziert werden
  • Proteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie verstärken die Aktivierung der B- und T-Zellen
  • Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie die costimulierenden Signalwege stören
  • Inhibitorische Rezeptoren auf den Lymphocyten schwächen Immunantworten ab, indem sie Protein und Lipidphosphatasen mobilisieren

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Kapitel 8: Die Entwicklung der B- und T-Lymphocyten

8.1 Entwicklung der B-Lymphocyten

  • Lymphocyten stammen von hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ab
  • Die Entwicklung der B-Zellen beginnt mit der Umlagerung des Locus für die schwere Kette
  • Der Prä-B-Zell-Rezeptor prüft, ob eine vollständige schwere Kette produziert wurde, und gibt das Signal für den Übergang von der Pro-B-Zelle zum Stadium der Prä-B-Zelle
  • Signale des Prä-B-Zell-Rezeptors blockieren weitere Umlagerungen des Locus für die schwere Kette und erzwingen einen Allelausschluss
  • In Prä-B-Zellen wird der Locus der leichten Kette umgelagert und ein Zelloberflächenimmunglobulin exprimiert
  • Unreife B-Zellen werden auf Autoreaktivität geprüft, bevor sie das Knochenmark verlassen
  • Lymphocyten, die in der Peripherie zum ersten Mal mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert
  • Unreife B-Zellen, die in der Milz ankommen, werden rasch umgesetzt und benötigen Cytokine und positive Signale über den B-Zell-Rezeptor, um heranreifen und langfristig überleben zu können
  • B1-Zellen sind eine Untergruppe der angeborenen Lymphocyten, die in einer frühen Entwicklungsphase entstehen

8.2 Entwicklung der T-Zellen

  • Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochenmark, aber alle wichtigen Vorgänge ihrer Entwicklung finden im Thymus statt
  • Die Vorprägung für die T-Zell-Linie findet im Anschluss an Notch-Signale im Thymus statt
  • Im Thymus proliferieren T-Zell-Vorläufer besonders stark, aber die meisten sterben ab
  • Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymocytenentwicklung sind durch Änderungen in den Zelloberflächenmolekülen gekennzeichnet
  • In unterschiedlichen Bereichen des Thymus findet man Thymocyten verschiedener Entwicklungsstadien
  • T-Zellen mit α:β- oder γ:δ-Rezeptoren haben einen gemeinsamen Vorläufer
  • T-Zellen, die γ:δ-T-Zell-Rezeptoren exprimieren, entstehen in zwei verschiedenen Entwicklungsphasen
  • Die erfolgreiche Synthese einer umgelagerten β-Kette ermöglicht die Produktion eines Prä-T-Zell-Rezeptors, der die Zellproliferation auslöst und die weitere Umlagerung des Gens für die β-Kette blockiert
  • Die Gene für die α-Kette werden so lange immer wieder umgelagert, bis es zu einer positiven Selektion kommt oder der Zelltod eintritt

8.3 Positive und negative Selektion von T-Zellen

  • Nur Thymocyten, deren Rezeptoren mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen interagieren, können überleben und heranreifen
  • Die positive Selektion wirkt auf ein T-Zell-Rezeptor-Repertoire mit inhärenter Spezifität für MHC-Moleküle
  • Durch positive Selektion wird die Expression von CD4 und CD8 mit der Spezifität des T-Zell-Rezeptors und den potenziellen Effektorfunktionen der Zelle in Einklang gebracht
  • Die corticalen Thymusepithelzellen bewirken eine positive Selektion sich entwickelnder Thymocyten
  • T-Zellen, die stark auf ubiquitäre Autoantigene reagieren, werden im Thymus eliminiert
  • Die negative Selektion erfolgt sehr effizient durch antigenpräsentierende Zellen aus dem Knochenmark
  • Die Spezifität und/oder die Stärke der Signale für die negative und die positive Selektion müssen sich unterscheiden
  • Regulatorische T-Zellen, die Selbst-Peptide erkennen, und die angeborenen T-Zellen entwickeln sich im Thymus
  • Die letzte Phase der T-Zell-Reifung erfolgt im Thymusmark
  • T-Zellen, die zum ersten Mal in der Peripherie mit einer ausreichenden Menge an Autoantigenen in Kontakt kommen, werden vernichtet oder inaktiviert

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Teil IV Die adaptive Immunantwort

Kapitel 9: Die T-Zell-vermittelte Immunität

9.1 Entwicklung und Funktion der sekundären lymphatischen Organe, in denen die adaptiven Immunantworten ausgelöst werden

  • T- und B-Lymphocyten kommen in den sekundären lymphatischen Geweben an unterschiedlichen Stellen vor
  • Die Entwicklung der sekundären lymphatischen Gewebe wird von Lymphgewebeinduktorzellen und Proteinen aus der Familie der Tumornekrosefaktoren kontrolliert
  • T- und B-Zellen werden in den sekundären lymphatischen Geweben durch die Aktivität von Chemokinen in getrennte Regionen gelenkt
  • Naive T-Zellen wandern durch die sekundären lymphatischen Gewebe und überprüfen die Peptid:MHC-Komplexe auf der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen
  • Lymphocyten können nur mithilfe von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen in die Lymphgewebe gelangen
  • Aufgrund der Aktivierung von Integrinen durch Chemokine können naive T-Zellen in die Lymphknoten gelangen
  • Der Austritt der T-Zellen aus den Lymphknoten wird von einem chemotaktischen Lipid kontrolliert
  • T-Zell-Antworten werden in den sekundären lymphatischen Organen von aktivierten dendritischen Zellen ausgelöst
  • Dendritische Zellen prozessieren Antigene aus einem breiten Spektrum von Krankheitserregern
  • Durch Mikroorganismen ausgelöste TLR-Signale führen bei geweberesidenten dendritischen Zellen dazu, dass sie in die lymphatischen Organe wandern und die Prozessierung von Antigenen zunimmt
  • Plasmacytoide dendritische Zellen produzieren große Mengen an Typ-I-Interferonen und fungieren wahrscheinlich als Helferzellen für die Antigenpräsentation durch konventionelle dendritische Zellen
  • Makrophagen sind Fresszellen und werden von Pathogenen dazu veranlasst, naiven T-Zellen Fremdantigene zu präsentieren
  • B-Zellen präsentieren Antigene sehr effektiv, die an ihre Oberflächenimmunglobuline binden

9.2 Das Priming von naiven T-Zellen durch dendritische Zellen, die von Krankheitserregern aktiviert wurden

  • Adhäsionsmoleküle sorgen für die erste Wechselwirkung von naiven T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen
  • Antigenpräsentierende Zellen liefern vielfache Signale für die klonale Expansion und Differenzierung von naiven T-Zellen
  • Die CD28-abhängige Costimulation von aktivierten T-Zellen induziert die Expression von Interleukin-2 und des hochaffinen IL-2-Rezeptors
  • Bei der T-Zell-Aktivierung spielen costimulierende Signalwege eine Rolle
  • Proliferierende T-Zellen differenzieren sich zu T-Effektorzellen, die ohne Costimulation auskommen
  • CD8-T-Zellen können auf unterschiedliche Weise dazu gebracht werden, sich in cytotoxische Effektorzellen zu verwandeln
  • CD4-T-Zellen differenzieren sich zu verschiedenen Subpopulationen mit funktionell unterschiedlichen Effektorzellen
  • Cytokine lösen die Differenzierung naiver T-Zellen in Form bestimmter Effektorwege aus
  • Subpopulationen der CD4-T-Zellen können die jeweilige Differenzierung durch die von ihnen produzierten Cytokine über Kreuz regulieren
  • Regulatorische CD4-T-Zellen wirken bei der Kontrolle der adaptiven Immunantworten mit

9.3 Allgemeine Eigenschaften von T-Effektorzellen und ihren Cytokinen

  • Antigenunspezifische Zelladhäsionsmoleküle führen zu Wechselwirkungen zwischen T-Effektorzellen und Zielzellen
  • Zwischen T-Effektorzellen und ihren Zielzellen bilden sich immunologische Synapsen, wodurch die Signalgebung reguliert wird und die Freisetzung von Effektormolekülen gezielt erfolgt
  • Die Effektorfunktionen von T-Zellen hängen davon ab, welches Spektrum an Effektormolekülen sie hervorbringen
  • Cytokine können lokal, aber auch in größerer Entfernung wirken
  • T-Zellen exprimieren verschiedene Cytokine der TNF-Familie als trimere Proteine, die normalerweise mit der Zelloberfläche assoziiert sind

9.4 Die T-Zell-vermittelte Cytotoxizität

  • Cytotoxische T-Zellen führen bei Zielzellen über extrinsische und intrinsische Signalwege einen programmierten Zelltod herbei
  • Der intrinsische Apoptoseweg wird durch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien eingeleitet
  • In den Granula cytotoxischer CD8-T-Zellen befinden sich cytotoxische Effektorproteine, die eine Apoptose auslösen
  • Cytotoxische T-Zellen töten selektiv und nacheinander Zielzellen, die ein spezifisches Antigen exprimieren
  • Cytotoxische T-Zellen wirken auch, indem sie Cytokine ausschütten

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Kapitel 10: Die humorale Immunantwort

10.1 Aktivierung von B-Zellen und Produktion von Antikörpern

  • Für die Aktivierung von B-Zellen durch Antigene sind sowohl Signale des B-Zell-Rezeptors als auch Signale von TFH-Zellen oder mikrobiellen Antigenen erforderlich
  • Die gekoppelte Antigenerkennung durch T- und B-Zellen fördert starke Antikörperreaktionen
  • B-Zellen, die Kontakt mit ihrem Antigen hatten, wandern in den sekundären lymphatischen Geweben an Grenzen zwischen B- und T-Zell-Zonen
  • T-Zellen exprimieren Oberflächenmoleküle und Cytokine, die B-Zellen aktivieren, die wiederum die Entwicklung der TFH-Zellen fördern
  • Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu antikörperfreisetzenden Plasmablasten und Plasmazellen
  • Die zweite Phase der primären B-Zell-Immunantwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellen zu den Follikeln wandern, dort proliferieren und Keimzentren bilden
  • Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufen eine somatische Hypermutation der V-Region und Zellen werden selektiert, bei denen Mutationen die Affinität für ein Antigen verbessert haben
  • Bei der positiven Selektion von B-Zellen in den Keimzentren kommt es zu Kontakten mit TFH-Zellen und zu CD40-Signalen
  • Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase (AID) führt in Gene, die von B-Zellen transkribiert werden, Mutationen ein
  • Reaktionswege der Fehlpaarungs- und Basenreparatur tragen nach der initialen AID-Aktivität zur somatischen Hypermutation bei
  • Die AID löst den Isotypwechsel aus, bei dem im Verlauf der Immunantwort das gleiche zusammengesetzte VH-Exon mit verschiedenen CH-Genen verknüpft wird
  • Bei T-abhängigen Antikörperreaktionen steuern von TFH-Zellen produzierte Cytokine die Auswahl des Isotyps beim Klassenwechsel
  • B-Zellen, die die Keimzentrumsreaktion überleben, differenzieren sich schließlich entweder zu Plasmazellen oder zu Gedächtniszellen
  • Bei einigen Antigenen ist keine Unterstützung durch T-Zellen notwendig, um B-Zell-Reaktionen auszulösen

10.2 Verteilung und Funktionen der Immunglobulinisotypen

  • Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an unterschiedlichen Stellen und haben verschiedene Effektorfunktionen
  • Polymere Immunglobulinrezeptoren binden an die Fc-Domäne von IgA und IgM und schleusen sie durch Epithelien
  • Der neonatale Fc-Rezeptor transportiert IgG durch die Plazenta und verhindert die Ausscheidung von IgG aus dem Körper
  • Hochaffine IgG- und IgA-Antikörper können Toxine neutralisieren und die Infektiosität von Viren und Bakterien blockieren
  • Antigen:Antikörper-Komplexe lösen durch Bindung an C1q den klassischen Weg der Komplementaktivierung aus
  • Komplementrezeptoren und Fc-Rezeptoren tragen jeweils dazu bei, Immunkomplexe aus dem Kreislauf zu entfernen

10.3 Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krankheitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren

  • Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zellen sind spezifische Signalmoleküle für Immunglobuline verschiedener Isotypen
  • An die Oberfläche von Erregern gebundene Antikörper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten, wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstören können
  • Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikörpern bedeckte Zielzellen zu zerstören
  • Mastzellen und Basophile binden über den hochaffinen Fcε-Rezeptor an IgE-Antikörper
  • Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischer Zellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenz gegen Parasiteninfektionen

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Kapitel 11: Die Dynamik der angeborenen und adaptiven Immunantwort

11.1 Zusammenwirken der angeborenen und adaptiven Immunität als Reaktion auf spezifische Arten von Krankheitserregern

  • Eine Infektion durchläuft unterschiedliche Phasen
  • Welche Effektormechanismen für die Beseitigung einer Infektion aktiviert werden, hängt vom Krankheitserreger ab

11.2 T-Effektorzellen verstärken die Effektorfunktionen der angeborenen Immunzellen

  • T-Effektorzellen werden durch Veränderungen ihrer Expression von Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren zu spezifischen Geweben und zu Infektionsherden gelenkt
  • Pathogenspezifische T-Effektorzellen sammeln sich in Infektionsherden an, während die adaptive Immunität voranschreitet
  • TH1-Zellen koordinieren und verstärken die Reaktionen des Wirtes gegenüber intrazellulären Krankheitserregern durch die klassische Aktivierung von Makrophagen
  • Die Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen muss genau reguliert werden, damit eine Schädigung von Geweben vermieden wird
  • Die chronische Aktivierung von Makrophagen durch TH1-Zellen führt zur Bildung von Granulomen, die intrazelluläre Pathogene umschließen, die nicht beseitigt werden können
  • Defekte der Typ-1-Immunität belegen deren große Bedeutung für die Beseitigung von intrazellulären Krankheitserregern
  • TH2-Zellen koordinieren Immunantworten vom Typ 2, durch Helminthen im Darm beseitigt werden
  • TH17-Zellen koordinieren die Immunantworten vom Typ 3 und unterstützen so die Beseitigung extrazellulärer Bakterien und Pilze
  • Differenzierte T-Effektorzellen reagieren weiterhin auf Signale, während sie ihre Effektorfunktionen ausführen
  • T-Effektorzellen können unabhängig von der Antigenerkennung aktiviert werden, Cytokine freizusetzen
  • T-Effektorzellen zeigen Plastizität und Kooperativität, sodass sie sich im Verlauf von Anti-Pathogen-Reaktionen anpassen können
  • Das Zusammenwirken der zellulären und antikörperabhängigen Immunität ist von entscheidender Bedeutung für den Schutz vor vielen Arten von Pathogenen
  • Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitserreger können auch ohne die Unterstützung durch CD4-T-Zellen stattfinden
  • Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meisten Effektorzellen und es entstehen Gedächtniszellen

11.3 Das immunologische Gedächtnis

  • Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus
  • Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen erfolgen schneller und zeigen eine höhere Affinität für Antigene im Vergleich zu den Reaktionen der naiven B-Zellen
  • B-Gedächtniszellen können während einer Sekundärreaktion wieder in die Keimzentren eintreten und eine weitere somatische Hypermutation und Affinitätsreifung durchlaufen
  • Mithilfe von MHC-Tetrameren lassen sich T-Gedächtniszellen identifizieren, die in größerer Zahl bestehen bleiben als naive T-Zellen
  • T-Gedächtniszellen gehen aus T-Effektorzellen hervor, deren Reaktivität gegenüber IL-7 oder IL-15 erhalten bleibt
  • Die T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassen zentrale Gedächtniszellen, Effektorgedächtniszellen und geweberesidente Zellen
  • CD8-T-Gedächtniszellen benötigen die Unterstützung durch CD4-T-Zellen sowie Signale in Form von CD40 und IL-2
  • Bei immunen Individuen werden die sekundären und späteren Reaktionen vor allem von den Gedächtnislymphocyten hervorgerufen

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Kapitel 12: Das mucosale Immunsystem

12.1 Aufbau und Funktionsweise des mucosalen Immunsystems

  • Das mucosale Immunsystem schützt die inneren Oberflächen des Körpers
  • Die Zellen des mucosalen Immunsystems kommen in anatomisch definierten Kompartimenten, aber auch überall in den mucosalen Geweben verstreut vor
  • Der Darm besitzt spezielle Wege und Mechanismen für die Aufnahme von Antigenen
  • Das Immunsystem der Schleimhäute enthält eine große Zahl von Effektorlymphocyten, selbst wenn keine Erkrankung vorliegt
  • Das Zirkulieren der Lymphocyten innerhalb des mucosalen Immunsystems wird von gewebespezifischen Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren reguliert
  • Das Priming von Lymphocyten in einem mucosalen Gewebe kann an anderen mucosalen Oberflächen einen Immunschutz herbeiführen
  • Abgegrenzte Populationen von dendritischen Zellen kontrollieren die mucosalen Immunantworten
  • Makrophagen und dendritische Zellen besitzen bei mucosalen Immunantworten unterschiedliche Funktionen
  • Antigenpräsentierende Zellen in der Darmschleimhaut nehmen Antigene auf verschiedenen Wegen auf
  • Die sezernierten IgA-Antikörper bilden den Isotyp, der mit dem mucosalen Immunsystem verknüpft ist
  • Zur IgA-Produktion können bei einigen Spezies auch T-unabhängige Prozesse beitragen
  • Beim Menschen kommt es relativ häufig zu einem IgA-Defekt, der sich jedoch durch sekretorische IgM-Antikörper ausgleichen lässt
  • Die Lamina propria des Darms enthält T-Zellen mit „Antigenerfahrung“ und ungewöhnliche angeborene lymphatische Zellen
  • Das Darmepithel ist ein einzigartiges Kompartiment des Immunsystems

12.2 Die mucosale Reaktion auf eine Infektion und die Regulation der Immunantworten

  • Enterische Krankheitserreger verursachen eine lokale Entzündungsreaktion und führen zur Entwicklung eines Immunschutzes
  • Krankheitserreger induzieren adaptive Immunantworten, sobald die angeborenen Abwehrmechanismen überwunden wurden
  • Die Reaktionen der T-Effektorzellen im Darm schützen die Epithelfunktion
  • Das mucosale Immunsystem muss die Toleranz gegenüber harmlosen körperfremden Antigenen aufrechterhalten
  • Der normale Darm enthält große Mengen an Bakterien, die für die Gesundheit notwendig sind
  • Das angeborene und das adaptive Immunsystem kontrollieren die Mikroflora und verhindern Entzündungen, ohne dass die Fähigkeit zur Reaktion auf Eindringlinge beeinträchtigt ist
  • Die Mikroflora im Darm spielt bei der Ausformung der darmspezifischen und systemischen Immunfunktion die Hauptrolle
  • Vollständige Immunantworten gegen kommensale Bakterien führen zu Erkrankungen des Darms

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Teil V Das Immunsystem bei Gesundheit und Krankheit

Kapitel 13: Das Versagen der Immunantwort

13.1 Immunschwächekrankheiten

  • Eine Krankengeschichte mit wiederholten Infektionen legt eine Immunschwäche als Diagnose nahe
  • Primäre Immunschwächekrankheiten beruhen auf rezessiven Gendefekten
  • Defekte in der T-Zell-Entwicklung können zu schweren kombinierten Immundefekten führen
  • SCID kann auch durch Defekte im Purin-Salvage-Weg hervorgerufen werden
  • Störungen bei der Umlagerung der Antigenrezeptorgene führen zum SCID
  • Defekte bei der Signalgebung durch Antigenrezeptoren können zu einer schweren Immunschwäche führen
  • Genetisch bedingte Defekte der Thymusfunktion, welche die Entwicklung der T-Zellen blockieren, führen zu schweren Immunschwächen
  • Wenn die Entwicklung der B-Zellen gestört ist, kommt es zu einem Antikörpermangel, sodass extrazelluläre Bakterien und einige Viren nicht beseitigt werden können
  • Immunschwächen können von Defekten bei der Aktivierung und Funktion von B- oder T-Zellen, die zu anormalen Antikörperreaktionen führen, hervorgerufen werden
  • Die normalen Signalwege der Immunabwehr gegen verschiedene Krankheitserreger lassen sich aufgrund von genetisch bedingten Defekten der Cytokinwege, die für Typ-1/TH1- und Typ-3/TH17-Reaktionen von zentraler Bedeutung sind, genau bestimmen
  • Vererbbare Defekte der Cytolysewege der Lymphocyten können bei Virusinfektionen zu einer unkontrollierten Lymphocytenproliferation und Entzündungsreaktionen führen
  • Das X-gekoppelte lymphoproliferative Syndrom geht mit einer tödlich verlaufenden Infektion durch das Epstein-Barr-Virus und der Entwicklung von Lymphomen einher
  • Durch vererbbare Defekte bei der Entwicklung der dendritischen Zellen werden ebenfalls Immunschwächen hervorgerufen
  • Defekte bei Komplementfaktoren und komplementregulatorischen Proteinen schwächen die humorale Immunantwort und verursachen Gewebeschäden
  • Defekte in Phagocyten ermöglichen ausgedehnte bakterielle Infektionen
  • Mutationen in den molekularen Entzündungsregulatoren können unkontrollierte Entzündungsreaktionen verursachen, die zu einer „autoinflammatorischen Erkrankung“ führen
  • Durch die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen oder eine Gentherapie lassen sich Gendefekte beheben
  • Nichtvererbbare, sekundäre Immunschwächen sind die bedeutendsten Prädispositionen für Infektionen mit Todesfolge

13.2 Wie die Immunabwehr umgangen und unterwandert wird

  • Extrazelluläre pathogene Bakterien haben unterschiedliche Strategien entwickelt, um der Entdeckung durch Mustererkennungsrezeptoren und der Zerstörung durch Antikörper, das Komplementsystem und antimikrobielle Peptide zu entkommen
  • Intrazelluläre pathogene Bakterien können dem Immunsystem entkommen, indem sie innerhalb der Phagocyten Schutz suchen
  • Auch parasitische Protozoen können dem Immunsystem entkommen
  • RNA-Viren verfügen über verschiedene Mechanismen der Antigenvariabilität, durch die sie dem adaptiven Immunsystem immer einen Schritt voraus sind
  • DNA-Viren verfügen über mehrere Mechanismen, durch die sie Reaktionen der NK- und CTL-Zellen unterlaufen können
  • Einige latente Viren persistieren in den lebenden Zellen, indem sie aufhören sich zu replizieren, bis die Immunität abklingt

13.3 Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS)

  • HIV ist ein Retrovirus, das eine chronische Infektion hervorruft, die langsam zu AIDS voranschreitet
  • HIV infiziert Zellen des Immunsystems und vermehrt sich darin
  • Aktivierte CD4-T-Zellen sind der wichtigste Ort für die Replikation von HIV
  • Es gibt verschiedene Wege, durch die HIV übertragen wird und eine Infektion etabliert
  • HIV-Varianten mit einem Tropismus für verschiedene Corezeptoren sind für die Ausbreitung und das Fortschreiten der Krankheit von unterschiedlicher Bedeutung
  • Aufgrund eines genetischen Defekts im Corezeptor CCR5 kommt es in vivo zu einer Resistenz gegenüber einer HIV-Infektion
  • Eine Immunantwort hält HIV zwar unter Kontrolle, beseitigt es aber nicht
  • Die Lymphgewebe sind das wichtigste Reservoir für eine HIV-Infektion
  • Durch die genetische Variabilität kann sich in einem Wirt die Geschwindigkeit verändern, mit der die Krankheit voranschreitet
  • Die Zerstörung der Immunfunktion als Folge einer HIV-Infektion führt zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber opportunistischen Infektionen und schließlich zum Tod
  • Wirkstoffe, welche die HIV-Replikation blockieren, führen zu einer raschen Abnahme des Titers an infektiösen Viren und zu einer Zunahme der Anzahl von CD4-T-Zellen
  • Bei jedem HIV-Infizierten häuft das Virus im Verlauf der Infektion zahlreiche Mutationen an, sodass wirkstoffresistente Varianten des Virus entstehen können
  • Ein Impfstoff gegen HIV ist erstrebenswert, wirft aber auch viele Probleme auf
  • Prävention und Aufklärung sind eine Möglichkeit, die Ausbreitung von HIV und AIDS einzudämmen

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Kapitel 14: Allergien und allergische Erkrankungen

14.1 IgE und IgE-abhängige allergische Erkrankungen

  • Bei einer Sensibilisierung kommt es beim ersten Kontakt mit dem Antigen zu einem Isotypwechsel zu IgE
  • Viele Arten von Antigenen können eine allergische Sensibilisierung hervorrufen, jedoch wirken häufig Proteasen als sensibilisierende Faktoren
  • Genetische Faktoren tragen zur Entwicklung von IgE-abhängigen allergischen Erkrankungen bei
  • Umweltfaktoren können mit der genetisch bedingten Anfälligkeit in Wechselwirkung treten und eine allergische Erkrankung hervorrufen
  • Regulatorische T-Zellen können allergische Reaktionen kontrollieren

14.2 Effektormechanismen bei IgE-abhängigen allergischen Reaktionen

  • IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und bewirkt auf anderen Wegen als die übrigen Antikörperisotypen Effektormechanismen des Immunsystems
  • Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maßgeblich an allergischen Reaktionen beteiligt
  • Eosinophile und basophile Zellen verursachen bei allergischen Reaktionen Entzündungen und Gewebeschäden
  • IgE-abhängige allergische Reaktionen setzen schnell ein, können aber zu chronischen Reaktionen führen
  • Allergene, die in den Blutkreislauf gelangen, können eine Anaphylaxie hervorrufen
  • Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis und Asthma
  • Allergien gegen bestimmte Lebensmittel rufen systemische Reaktionen hervor, aber auch Symptome, die sich auf den Darm beschränken
  • IgE-abhängige allergische Krankheiten lassen sich durch Hemmung der Effektorwege behandeln, die die Symptome hervorrufen, oder durch Desensibilisierungsmethoden, die darauf abzielen, die biologische Toleranz gegenüber dem Allergen wiederherzustellen

14.3 Nicht-IgE-abhängige allergische Erkrankungen

  • Bei anfälligen Personen kann die Bindung eines Wirkstoffs an die Oberfläche zirkulierender Blutzellen nicht-IgE-abhängige wirkstoffinduzierte Hypersensitivitätsreaktionen hervorrufen
  • Die Aufnahme großer Mengen von unzureichend metabolisierten Antigenen kann aufgrund der Bildung von Immunkomplexen zu systemischen Krankheiten führen
  • Hypersensitivitätsreaktionen werden von TH1-Zellen und cytotoxischen CD8-T-Zellen vermittelt
  • Zöliakie besitzt Eigenschaften von allergischen Reaktionen und Autoimmunität

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Kapitel 15: Autoimmunität und Transplantation

15.1 Das Entstehen und der Zusammenbruch der Selbst-Toleranz

  • Eine grundlegende Funktion des Immunsystems besteht darin, körpereigen und körperfremd zu unterscheiden
  • Vielfache Toleranzmechanismen verhindern normalerweise eine Autoimmunität
  • Die zentrale Deletion oder Inaktivierung von neu gebildeten Lymphocyten ist der erste Kontrollpunkt der Selbst-Toleranz
  • Lymphocyten, die körpereigene Antigene mit relativ geringer Affinität binden, ignorieren diese normalerweise, können aber unter bestimmten Bedingungen aktiviert werden
  • Antigene in immunologisch privilegierten Regionen induzieren zwar keine Immunreaktion, können jedoch zum Ziel eines Immunangriffs werden
  • Autoreaktive T-Zellen, die bestimmte Cytokine exprimieren, können nichtpathogen sein oder pathogene Lymphocyten unterdrücken
  • Autoimmunreaktionen können in verschiedenen Stadien durch regulatorische T-Zellen unter Kontrolle gebracht werden

15.2 Autoimmunerkrankungen und pathogene Mechanismen

  • Spezifische adaptive Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene können Autoimmunerkrankungen verursachen
  • Autoimmunerkrankungen lassen sich in organspezifische und systemische Erkrankungen einteilen
  • Bei einer Autoimmunerkrankung werden im Allgemeinen mehrere Teilbereiche des Immunsystems aktiviert
  • Eine chronische Autoimmunerkrankung entwickelt sich durch eine positive Rückkopplung aus der Entzündung, da das körpereigene Antigen nicht vollständig beseitigt wird und sich die Autoimmunreaktion ausweitet
  • Sowohl Antikörper als auch T-Effektorzellen können bei Autoimmunerkrankungen das Gewebe schädigen
  • Autoantikörper gegen Blutzellen fördern deren Zerstörung
  • Die Bindung von geringen, nichtlytischen Mengen des Komplements an Gewebezellen führt zu starken Entzündungsreaktionen
  • Autoantikörper gegen Rezeptoren verursachen Krankheiten, indem sie die Rezeptoren stimulieren oder blockieren
  • Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene verursachen entzündliche Schädigungen
  • T-Zellen mit einer Spezifität für körpereigene Antigene können unmittelbar Gewebeschädigungen hervorrufen und bewirken die Aufrechterhaltung von Autoantikörperreaktionen

15.3 Die genetischen und umgebungsbedingten Ursachen der Autoimmunität

  • Autoimmunerkrankungen haben eine stark genetisch bedingte Komponente
  • Auf der Genomik basierende Herangehensweisen ermöglichen neue Einsichten in die immungenetischen Grundlagen der Autoimmunität
  • Viele Gene, die eine Prädisposition für Autoimmunität hervorrufen, gehören zu bestimmten Gengruppen, die einen oder mehrere Toleranzmechanismen beeinflussen
  • Monogene Defekte der Immuntoleranz
  • MHC-Gene sind bei der Kontrolle der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen von großer Bedeutung
  • Genetische Varianten, die die angeborenen Immunantworten beeinträchtigen, können zu einer Prädisposition für eine T-Zell-vermittelte chronische Entzündungskrankheit führen
  • Äußere Faktoren können Autoimmunität auslösen
  • Eine Infektion kann zu einer Autoimmunerkrankung führen, indem sie Bedingungen schafft, welche die Lymphocytenaktivierung stimulieren
  • Kreuzreaktivität zwischen körperfremden Molekülen auf Pathogenen und körpereigenen Molekülen können zu Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene und zu einer Autoimmunerkrankung führen
  • Wirkstoffe und Toxine können Autoimmunsyndrome hervorrufen
  • Beim Auslösen von Autoimmunität können zufällige Ereignisse ebenfalls von Bedeutung sein

15.4 Reaktionen auf Alloantigene und Transplantatabstoßung

  • Die Transplantatabstoßung ist eine immunologische Reaktion, die primär von T-Zellen vermittelt wird
  • Die Transplantatabstoßung ist vor allem auf die starke Immunantwort gegen Nicht-Selbst-MHC-Moleküle zurückzuführen
  • Bei MHC-identischen Transplantaten beruht die Abstoßung auf Peptiden von anderen Alloantigenen, die an die MHC-Moleküle des Transplantats gebunden sind
  • Alloantigene auf einem transplantiertem Spenderorgan werden den T-Lymphocyten des Empfängers auf zwei Arten präsentiert
  • Antikörper, die mit Endothelzellen reagieren, verursachen hyperakute Abstoßungsreaktionen
  • Ein spät einsetzendes Versagen transplantierter Organe ist die Folge einer chronischen Schädigung des Organs
  • Viele verschiedene Organe werden heute routinemäßig transplantiert
  • Die umgekehrte Abstoßungsreaktion nennt man Graft-versus-Host-Krankheit
  • An der alloreaktiven Immunantwort sind regulatorische T-Zellen beteiligt
  • Der Fetus ist ein allogenes Transplantat, welches das Immunsystem immer wieder toleriert

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Kapitel 16: Die gezielte Beeinflussung der Immunantwort

16.1 Therapie unerwünschter Immunreaktionen

  • Corticosteroide sind hochwirksame entzündungshemmende Mittel, welche die Transkription vieler Gene verändern
  • Cytotoxische Wirkstoffe führen zu einer Immunsuppression, indem sie Zellen während ihrer Teilung abtöten, und haben daher schwere Nebenwirkungen
  • Ciclosporin, Tacrolimus, Rapamycin und JAK-Inhibitoren sind wirksame Immunsuppressiva, die verschiedene Signalwege der T-Zellen stören
  • Mit Antikörpern gegen Zelloberflächenantigene kann man bestimmte Subpopulationen von Lymphocyten beseitigen oder ihre Funktion hemmen
  • Man kann Antikörper so konstruieren, dass ihre Immunogenität für den Menschen herabgesetzt wird
  • Monoklonale Antikörper lassen sich möglicherweise einsetzen, um Transplantatabstoßungen zu verhindern
  • Die Eliminierung von autoreaktiven Lymphocyten kann zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen beitragen
  • Biologika, die TNF-α, IL-1 oder IL-6 blockieren, eignen sich möglicherweise zur Linderung von Autoimmunerkrankungen
  • Biologika können die Wanderung der Zellen zu Entzündungsherden blockieren und die Immunantworten abschwächen
  • Durch die Blockade der costimulierenden Signalwege für die Aktivierung der Lymphocyten lassen sich möglicherweise Autoimmunerkrankungen behandeln
  • Einige der häufig angewendeten Wirkstoffe haben immunmodulierende Eigenschaften
  • Mit kontrollierten Antigengaben kann man die Art der antigenspezifischen Immunantwort beeinflussen

16.2 Der Einsatz der Immunreaktion zur Tumorbekämpfung

  • Die Entwicklung von transplantierbaren Tumoren bei Mäusen führte zur Entdeckung, dass Mäuse eine schützende Immunantwort gegen Tumoren entwickeln können
  • Tumoren werden während ihrer Entwicklung durch das Immunsystem „redigiert“ und können so auf vielfältige Weise der Abstoßung entgehen
  • T-Zellen können Tumorabstoßungsantigene erkennen, die für Immuntherapien die Grundlage bilden
  • Mit T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren exprimieren, lassen sich einige Leukämieformen wirksam behandeln
  • Durch monoklonale Antikörper gegen Tumorantigene – allein oder an Toxine gekoppelt – lässt sich das Tumorwachstum beeinflussen
  • Die Verstärkung der Immunantwort gegen Tumoren durch eine Impfung ist ein vielversprechender Ansatz in der Krebstherapie
  • Eine Checkpoint-Blockade kann Immunreaktionen gegen bereits bestehende Tumoren verstärken

16.3 Die Bekämpfung von Infektionskrankheiten durch Schutzimpfungen

  • Impfstoffe können auf attenuierten Krankheitserregern oder auf Material aus abgetöteten Organismen basieren
  • Die wirksamsten Impfstoffe führen zur Bildung von Antikörpern, die Schädigungen durch Toxine verhindern oder das Pathogen neutralisieren und die Infektion beenden
  • Ein wirksamer Impfstoff muss einen lang anhaltenden Immunschutz hervorrufen, außerdem muss er sicher und preisgünstig sein
  • Virale attenuierte Lebendimpfstoffe sind wirksamer als Impfstoffe aus „abgetöteten“ Viren und können mithilfe der Gentechnik noch sicherer gemacht werden
  • Attenuierte Lebendimpfstoffe lassen sich durch Selektion nichtpathogener Bakterien oder bakterieller Mangelmutanten oder durch Erzeugung genetisch abgeschwächter Parasiten (GAPs) gewinnen
  • Die Art der Verabreichung einer Impfung ist für ihren Erfolg wichtig
  • Die Keuchhustenimpfung zeigt, wie wichtig es ist, dass ein wirksamer Impfstoff auch sicher ist
  • Erkenntnisse über das Zusammenwirken von T- und B-Zellen bei der Immunantwort führten zur Entwicklung von Konjugatimpfstoffen
  • Auf Peptiden basierende Impfstoffe können einen Immunschutz herbeiführen, sie erfordern jedoch Adjuvanzien und müssen auf die geeigneten Zellen und Zellkompartimente ausgerichtet sein, um wirksam sein zu können
  • Adjuvanzien sind ein wichtiges Mittel, um die Immunogenität von Impfstoffen zu erhöhen, aber nur wenige sind für die Anwendung beim Menschen zugelassen
  • Durch Impfstoffe auf DNA-Basis lässt sich ein Immunschutz herbeiführen
  • Impfungen und Checkpoint-Blockaden eignen sich möglicherweise zur Bekämpfung etablierter chronischer Infektionen

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Teil VI Anhänge

Kapitel 17: Anhänge

17.1 Anhang I – Die Werkzeuge der Immunologen

  • Immunisierung
  • Antikörperreaktionen
  • Affinitätschromatographie
  • Radioimmunassay (RIA), enzymgekoppelter Immunadsorptionstest (ELISA) und kompetitiver Bindungstest
  • Hämagglutination und Blutgruppenbestimmung
  • Die Coombs-Tests und der Nachweis der Rhesus-Inkompatibilität
  • Monoklonale Antikörper
  • Phage-Display-Bibliotheken für die Erzeugung von Antikörper-V-Regionen
  • Erzeugung von monoklonalen Antikörpern des Menschen mithilfe einer Impfung von Personen
  • Immunfluoreszenzmikroskopie
  • Immunelektronenmikroskopie
  • Immunhistochemie
  • Immun- und Coimmunpräzipitation
  • Western-Blot (Immunblot)
  • Verwendung von Antikörpern zur Isolierung und Charakterisierung von Multiproteinkomplexen durch Massenspektrometrie
  • Isolierung von Lymphocyten aus dem peripheren Blut mithilfe der Dichtegradientenzentrifugation
  • Isolierung von Lymphocyten aus anderen Geweben
  • Durchflusscytometrie und FACS-Analyse
  • Isolierung von Lymphocyten mithilfe von antikörperbeschichteten magnetischen Partikeln
  • Isolierung von homogenen T-Zell-Linien
  • Limitierende Verdünnungskultur
  • ELISPOT-Assay
  • Identifizierung funktioneller Subpopulationen der T-Zellen aufgrund der Cytokinproduktion oder der Expression von Transkriptionsfaktoren
  • Identifizierung der Spezifität von T-Zell-Rezeptoren mithilfe von Peptid:MHC-Tetrameren
  • Biosensortests für die Bestimmung der Geschwindigkeit von Assoziation und Dissoziation zwischen Antigenrezeptoren und ihren Liganden
  • Testmethoden für die Lymphocytenproliferation
  • Messungen der Apoptose mit dem TUNEL-Test
  • Tests für cytotoxische T-Zellen
  • Tests für CD4-T-Zellen
  • Übertragung der schützenden Immunität
  • Adoptive Übertragung von Lymphocyten
  • Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen
  • Verabreichung von Antikörpern in vivo
  • Transgene Mäuse
  • Gen-Knockout durch gezielte Unterbrechung
  • Ausschalten der Genexpression durch RNA-Interferenz (RNAi)

17.2 Anhang II – Die CD-Antigene

17.3 Anhang III – Cytokine und ihre Rezeptoren

17.4 Anhang IV – Chemokine und ihre Rezeptoren

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